腦癇綜合症、腦病變

本文旨在介紹一些較常見的腦癇綜合症，主要目的是想讀者認清某些確診的意義和嚴重性。對很多人來說，單獨的腦癇發作，或是單獨的腦癇確診已經很難接受，目睹子女發作，繼而得知診斷，對家人來說是一個重創，無奈這並不是故事的全部...

大腦是一個人的中央控制中心，腦部的問題往往影響深遠，不像氣管炎，氣管好了，其他可一切如常。人的腦部有創傷或病變，兒童全系統都會受影響。例如嬰兒一般在6-7個月大時可在不需協助的情況下單獨坐著，到8-10個月左右可爬行，到12-15個月左右可站立和步行。當一個孩子的腦部因各種原因有異常情況，則這些一般嬰兒能自然達到的發展里程碑可能會延遲或不能實現，並需要較多外在的協助和訓練才能達到，換言之，孩子在嬰兒階段已經成為嚴重受障人士，這跟一般人對傷殘人士的印象是完全相反的。小孩一向是生命力的象徵，而身心受障彷彿是老人的專利....小孩怎麼一出生已身心受障呢? 關於身心受障表述，我會在另一個時候討論，我想說的，是一個腦癇綜合症的確診，對於父母來說是連環重創...

子女獲確診腦病變，家人當然很難受。但確診在治療護理路上的確能提供不少方便。想像一下每次覆診也要跟醫生講述所有病徵，是很費時的。而且單獨說病徵，醫生只能「頭痛醫頭，腳痛醫腳」。相反，一個綜合症的確診就像一個箱子，家人可將子女的狀況裝進去，把箱子交給醫生，假設醫生對腦癇綜合症有一定認識，醫生便能較快掌握治療應如何進行，甚或有些腦癇綜合症有較多研究記載，則醫生和家人可基於前人經驗用有效的治療及避開令病情惡化的藥。尤其是在香港公立醫院覆診，病人未必能每次見同一醫生，就算醫院有電子病歷系統，但因供求問題，當天見的醫生未必有機會細閱每個病人的紀錄，會診時間亦十分有限。如果可快捷地讓醫生掌握病人情況，那肯定是有益無害的。

根據國際抗癇聯盟(ILAE)的定義，腦癇綜合症是一個統稱，一般指特定的發作類型(一種或多種)、特定的腦電圖模式和其他掃瞄影像等一系列特徵同時發生，患者的發病年齡和減退時點(如適用)、發作觸發因素、日間發作模式甚至預後往往可清晰歸類。腦癇綜合症除腦癇外可能還有伴隨的不利情況，例如智力及精神失能，而這些同時出現的病徵可能也會令腦電圖和其他影像資料中找到對應的線索。這些發現可能會影響病因探究、預後估計和治療方案。值得留意的是，一種腦癇綜合症可能有不同的成因，腦癇綜合症的確診主要是用來釐清治療和控制病情的方向。有很多廣為人知的腦癇綜合症，例如兒童失神腦癇(childhood absence epilepsy, 簡稱CAE)、嬰兒陣攣腦癇症(infantile spasms)和Dravet Syndrome，其實從未被ILAE正式定義，正因如此，這些腦癇綜合症的確診過程中可能有很多變數，國際間並沒有很嚴謹的確診條件，而且每種腦癇綜合症也有多種不同成因，所謂的腦癇綜合症可能是兒童面對的全部挑戰, 但亦可能只是其中一部份。例如IS，有時可能是嬰兒期發病腦癇病變(early infantile epileptic encephalopathy，簡稱EIEE)的一部份，患者的IS在治療後得以控制，但可能仍有其他腦癇發作需要處理，而在發展上亦面臨重大挑戰。個別IS患者的發作可能難以控制，或因各種原因未有得到快速及正確的治療，IS可能會演變成Lennox Gastaut Syndrome。

嬰兒期發病腦癇病變(early infantile epileptic encephalopathy, 簡稱EIEE)

大部份EIEE的致病原因都是基因突變，截至2018年12月，已被確認的EIEE高達68種。第一宗EIEE叫EIEE1，名為Ohtahara Syndrome，由日本腦神經科專家大田原俊輔 (Shunsuke Ohtahara)於1976年命名。 EIEE1是十分嚴重的腦癇綜合症，患者腦電波混亂，在嬰兒期間已會出現腦癇發作，約75%患者會同時患上IS，發展嚴重受阻，因中央神經系統未能正常發展，患者無法發展出一般人會在成長過程獲得的基本功能，在進食、呼吸、行動、學習及一切日常生活都需要他人輔助。EIEE1的成因相信是由於ARX基因變異，男患者的病情一般較為嚴重，但女孩都有機會被確診EIEE1。英國前首相David Cameron的兒子Ivan Cameron就是EIEE1的患者，終年6歲。

EIEE的確診很多時候來自基因測試, 有關腦癇基因測試,  可參考常見腦神經疾病基因測試。得知突變是在甚麼基因之後,  可到人類孟德爾遺傳學網站看看該基因突變是否能歸類為EIEE的一種,  繼而獲取多一點治療的資料或可憑病名加入病人家人互助群組。

Dravet Syndrome (EIEE6)

Dravet Syndrome在1978年由Dr. Charlotte Dravet命名，高達80%患者都有SCN1A基因變異，部份患者在SCN1A基因變異之外有其他納離子頻道的變異，如SCN2A, SCN9A等，而SCN1A變異亦可導致Dravet Syndrome以外的腦癇綜合症。Dravet Syndrome的患者一般在嬰兒期開始有腦癇發作，起初可能只是因感染發熱時才會發作，但患者逐漸會開始在沒有發熱的情況下發作，初期的抽搐性發作可能局限在左或右半邊身，之後亦會發展為全身抽搐性發作，某些患者可能會經歷較長時間的抽搐性發作 (即SE)。Dravet Syndrome的患者在發展上可能有很大差異，有些患者的發展可能與同齡相約，有些則因病不能發展，由於患者在腦癇和發展兩方面有較大的差異，所以預後只能是一個粗略的估計。Dravet Syndrome在研究方面得到較多關注，學者、醫護人員及家人多年來在實際經驗中總結出一些治療策略，例如某些藥物及食療會較為有效 (Epilim, Clobazam和生酮飲食)，某些藥物會令病情惡化(sodium channel blockers類藥物如Tegretol, Dilantin)，最近在英美得到較多媒體關注的大麻制劑，在首輪批核中的重點測試就是圍繞Dravet Syndrome及Lennox Gastaut Syndrome，而美國現階段只批準該大麻制劑用於這兩種腦癇綜合症上。

Lennox Gastaut Syndrome (簡稱LGS)

LGS病名由美國腦神經學家Dr. William G. Lennox和法國腦神經病學家Dr. Henri Gastaut二人的名字組成。患者會有多種腦癇發作類型,  例如在睡眠的非快速動眼期(rapid eye movement, REM) 時出現僵直發作 (tonic seizure)、非典型失神性發作 (atypical absence seizure)、失張力型發作 (atonic seizure)或是較少見的肌抽躍發作 (myoclonic seizure)、強直陣攣發作(tonic-clonic seizure)及局部性抽搐 (focal motor seizures)。LGS患者的腦電圖顯示彌漫性慢棘複合波（diffuse slow spike-and-wave）和陣發性快速活動期的變化。發病後，小孩的生長發展大多會受到嚴重影響甚至退步，但亦有部份患者的發展不受影響。 LGS的成因較多樣化，有的患者是因腦部受傷而發展成LGS，腦傷的原因可以是生產時腦部缺氧致傷、感染甚至是後天受創，有些小孩則因基因病變，導致有嚴重腦癇，在排除其他腦癇症的可能後，患者腦電波亦呈LGS的特定模式而確診。大約有10-30%的患者在早期曾有過其他種類的腦癇綜合症，例如IS和Ohtahara Syndrome。

惡性移動病灶局灶式嬰兒腦癇綜合症 (Malignant migrating partial seizures of infancy, 簡稱MMPSI)

MMPSI是一個嚴重的腦癇綜合症，反複的發作一般在嬰兒出生後6個月內開始，有些嬰兒出生後幾週便已開始發作，病情一般較難以藥物控制。有些病童在病發前的發展可能是正常的，但一旦發作開始，發展便會停止甚至倒退。因此，患者的發展大多十分遲緩。MMPSI的發作類型主要為局灶性，異常電波從一個病灶開始，繼而漫延至整個腦部。患者一般有數個病灶，而且病灶可能會由一個區域移動到另一個區域。MMPSI發病初期發作可能並不頻密，但發作頻率會逐漸增加，每天可有幾個發作群，每個發作群由5至30次發作組成，每次發作歷時數秒到兩分鐘左右，但患者也有可能要面對腦癇發作持續狀態 (status epilepticus)，SE可長達數天。由於MMPSI嚴重影響幼兒腦部發展及基本生存功能，部份患者活不過嬰兒或兒童期。到現時為止，有幾種基因突變都可能和MMPSI扯上關係，包括KCNT1、SCN2A等。MMPSI這種腦癇綜合症的性質與IS及LGS比較類近，它是臨床觀察結果的總結，而非一個最終極的病變。相反，如TSC、Glut1不足腦癇症這些確診，是較高層次的確診，即一個確診已能大概解釋小孩全系統的健康問題。

Rasmussen腦炎 (Rasmussen encephalitis)

RE是一種罕見的發炎性腦神經疾病，患者會有嚴重的腦癇發作，並有機會在大肌活動及語言方面有退步。這種疾病通常影響其中一個腦半球。RE一般在15歲或以下的兒童身上發生，RE有可能是由病毒引起，或是身體內有抗體攻擊某些神經受體。但到現時為止，也沒有很有力的證據可確定致病原因。RE患者的其中一腦半球會慢慢萎縮，而受影響的腦半球亦會在腦電圖上顯示腦癇電波。RE患者的腦癇對常用抗癇藥反應有限，醫生可能會建議小童患者做切除腦半球手術以減少或完全停止腦癇發作，因小童的腦仍在發展，本來由一腦半球負責的功能，在適當訓練後，另一半球可分擔。但若受影響的是左腦半球，則不建議手術，因風險和潛在損失可能大於好處。

青少年肌陣攣性腦癇 (Juvenile Myoclonic Epilepsy, 簡稱JME)

JME是最常見的兒童期全腦性腦癇症之一，患者一般在兒童或少年期發病（12-18歲初發），並持續至成人期。JME患者最常有的發作是肌陣攣式發作(myoclonic seizure, 簡稱MS), 導致快速不受控的肌肉抽動。JME患者亦可能經歷全腦性強直陣攣發作 (tonic-clonic seizure, 簡稱TC)及失神發作(absence seizure)。多數患者發病期初期只有MS，但慢慢會開始有TC。患者較多在早上剛睡醒時發作，而睡眠不足、極端疲倦、壓力或酒精都可能觸發發作。有研究顯示JME是由基因突變引起，最廣受研究的基因變異是GABRA1和EFHC1，另有幾個基因變異也是和JME有關的。

結節性硬化症 (Tuberous Sclerosis Complex, 簡稱TSC)

TSC的主要特徵是身體多處會長出非癌性的良性腫瘤，這些種瘤可能長在皮膚、腦、腎、心臟、肺或其他器官上。有時候，這些腫瘤可能會引起健康問題。TSC也會對患者的發展有一定影響，而表徵往往因人而異。TSC患者在嬰兒期大部份都會經歷嬰兒抽搐腦癇(infantile spasms, 簡稱IS), 亦會有伴隨的行為問題及智能發展障礙。雖說TAC的腫瘤多屬良性，但腫瘤生長在某些部位時，可能嚴重影響身體機能，甚至致命。TSC是因TSC1或TSC2基因突變而引起，因TSC而起的IS，藥物Vigabatrin能有效控制病情，近年亦有研究顯示mTOR抑制劑Sirolimus和Everolimus能有效控制腫瘤的生長。

韋斯特綜合症/嬰兒抽搐腦癇 (West Syndrome或Infantile Spasms, 簡稱IS)

West Syndrome以Dr. William James West的兒子Edward James West命名，Dr. West本人是一個外科醫生，於1841年去信醫學期刋Lancet形容其兒子的病。Infantile spasms簡稱IS, 到小孩過了兩歲而抽搐仍然持續則叫作epileptic spasms簡稱ES, IS中文有時譯為嬰兒點頭式腦癇，因此病首位病人的發作模式主要是點頭，其實IS發作時嬰兒不一定會點頭，有時可能頭會向一邊側，像有外力把頭推向一邊，較普遍的發作形態是嬰兒在平躺時突然打開雙臂及縮起雙腿，若嬰兒坐著時發作，上身可能會向下傾。IS發作往往連貫出現，一連串發作稱為一個簇(cluster)，可能有數次到數十次陣攣不等。IS患者的腦電波在腦電圖上呈一片混亂，稱為hypsarrhythmia (簡稱hyps)，但亦有患者是沒有hyps的。由於IS會嚴重阻礙嬰兒發展, 所以及早發現、確診及治療是十分重要的。詳情可參考我和令外幾位IS患者家人準備的圖文版資料及在腦癇語言一文中的短片。

葡萄糖載體蛋白(Glut1)不足腦癇症

Glut1不足是一種罕有的代謝病。葡萄糖是人體既定的能源，而血液中的葡萄糖需要載體蛋白送到大腦, 為其提供養份。由於患者先天缺乏葡萄糖載體蛋白, 所以腦部缺少能源發展及運作, 繼而在患者身上產生腦癇發作、發展遲緩和動作失調。Glut1引起的腦癇往往對藥物沒有反應, 這可能是確診的第一步,  另外亦可安排基因測試(SLC2A1)去確定診斷。一經確診,  患者可以生酮飲食治療。生酮飲食對Glut1不足腦癇症的療效幾乎是百份百, 因生酮飲食能改變患者的新陳代謝,  令身體改以脂肪為主要能源,  所以缺乏葡萄糖載體蛋白也不會影響腦部的能源供給。

肌陣攣無定向腦癇症(Myoclonic Astatic Epilepsy或Doose Syndrome, 簡稱MAE)

MAE首於1960年代被Dr. Herman Doose發現及命名，MAE一般在患者兒童時期(1-5歲)發病，發作多為全腦性，病情較嚴重的患者發作頻率很高，且對一般抗癇藥反應不大，但一般抗癇藥物對某些患者還是很有幫助的，有些患者甚至會隨年齡增長而不再發作(grow out of it)。近年研究發現MAE患者對生酮飲食的反應很好，有些已試過多種藥物仍無法控制發作的患者，在進行生酮飲食治療初期即以不再發作，隨後可不再使用藥物，生酮飲食治療完結後，患者仍然沒有發作，而且患者也不需再受藥物的副作用影響，當然亦有患者是需要生酮飲食和藥物結合治療的。美國著名電視制作人Jim Abrahams兒子Charlie兒時確診MAE，試過許多藥物都不能止住發作，最後Charlie的父母毅然把兒子帶到Johns Hopkins醫院進行生酮飲食治療，效果十分理想。Charlie的父母之後成立了Charlie Foundation，也制作了電影First, do no harm，不遺餘力地推廣生酮飲食作為其中一種腦癇治療，盡力希望把生酮飲食的地位由另類療法提升到主流。除了生酮飲食，促腎上腺皮質素(adrenocorticotrophic hormone，簡稱ACTH) 對有些患者亦十分有效，而口服類固醇培尼皮質醇(prednisolone，簡稱pred)的作用與ACTH有相約效果，由於ACTH在某些國家因市場因素價格十分高昂，醫生可能會考慮以pred代替。有研究顯示高劑量pred的療效與ACTH是相約的。 

兒童失神腦癇(Childhood absence epilepsy，簡稱CAE)

CAE是兒童期開始的失神發作(absence seizures)，失神發作歷時一般10秒左右並忽然停止，發作時患者眼神突然變得空洞，對外部刺激(例如在對話中突然靜下，沒有反應)，患者的眼睛可能會向上轉或眨眼，有些小孩則可能重複一些不自主動作，如咀嚼。小孩在發作停止後可繼續進行原本的活動，他們一般都不知道自己曾經發作。CAE患者一天可能有上百次發作，發作常在患者運動時發生。患者的發展可能與同齡兒童相約，但發作頻密的患者可能會面對學習困難或集中力及記憶問題，但這些問題可能會隨藥物治療生效而解決。失神發作大多於兒童3-11歳這段期間開始，以5-8歳為最常見的發病期。遺傳是一個常見的CAE因素，大約每3個家庭便有一個家庭是有親屬是有腦癇病史的。CAE患者的兄弟姊妹大概有一成機會患上腦癇。確診CAE主要靠腦電圖，接受檢查的小孩可能需要在測試時快速深呼吸3-5分鐘，快速深呼吸能在80%的患者身上觸發發作。CAE患者的MRI及CT一般都沒有異樣。CAE的首選以藥物ethosuximide (Zarontin)治療，sodium valproate (Epilim)的療效與Zarontin相約，但研究顯示Zarontin有關集中力的副作用比Epilim輕。Lamotrigine (Lamictal)也是一個選擇，雖然療效沒有上面提的兩種藥顯著，但副作用也更輕。

顳葉腦癇(temporal lobe epilepsy，簡稱TLE)

TLE可呈現為局灶性發作，患者在發作前會有先兆(aura)，伴隨發作的可能是很多不同的感覺、情感、想法和經歷同時發生，這些感覺可以是熟悉的，也可以是完全陌生的。有些患者會突然感受到舊記憶浮現，而另一些患者則會忽然覺得所有熟識的人或物都變得很陌生，而患者亦有機會有聲音、氣味或味道的幻覺。這些發作歷時由幾秒到幾分鐘不等。TLE是最常見的局灶性發作，,TLE亦有內側TLE和外側TLE之分，以內側TLE較為常見，內側TLE的異常電流大多由海馬體(hippocampus)或其附近的組織發起。內側TLE往往對藥物反應有限，而導致TLE的結構異常是可在MRI結果看到的。這種結構異常叫海馬體硬化(hippocampal sclerosis)，亦令TLE較難以藥物治療，所以手術可能是患者的最佳選擇。

睡眠時持續尖峰腦電波腦癇病變或睡眠時持續異常電波腦癇症 (The syndrome of Epileptic Encephalopathy with Continuous Spike and Wave During Sleep，簡稱CSWS或Electrical Status Epilepticus During Sleep，簡稱ESES)

患有CSWS的兒童一般在2-12歳期間發病，而大多在4-5歳期間開始發作，CSWS的成因包括腦部部份結構生長異常、基因變異或新陳代謝問題。患童會經歷不同種類的發作類型，包括局灶機動發作(focal motor seizure)，而局灶性發作的電波有時候會漫延至大腦其他部份而導致會腦都受腦癇電波影響，造成強直陣攣發作(tonic-clonic seizure)，患者亦有可能會有失神發作(absence seizure)和失張發作(atonic seizure)，發作一般在患者睡眠時發生。由於腦部電波混亂，兒童的智能亦可能受到影響。CSWS患者的腦癇發作主要以類固醇、Epilim或高劑量Diazepam控制，其他抗癇藥對部份患者亦有一定幫助，亦有患者在進行生酮飲食治療後病情得到改善。如果發現CSWS的成因是腦部結構異常，那醫生可能會建議做腦癇手術。

高熱感染相關的腦癇症(Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome，簡稱FIRES)

FIRES是一種十分嚴重的腦癇症，主要影響3-15歳在發病前一致健康的兒童。患童在一次發熱後，便開始有歷時很長的腦癇發作(status epilepticus，簡稱SE)。到目前為止，FIRES的病因仍然不明，醫學界把病症分為兩個階段，第一階段為急性期，歷時約1-12週，之後就是慢性期，慢性期主要特徵是對藥物治療無反應的發作，通常每2-4星期一次連串發作，而連串發作可能演變為單獨的多點病灶發作。FIRES是很難治療的，因為病情通常對藥物反應有限甚至無反應，有些患者在藥物引發的昏迷後可能會有短暫的好轉(沒有發作)。有些患者會嘗試採用生酮飲食治療，但效果並不是特別顯著。病情的發展和結果往往與急性期的長短有關，但結果一般都不太理想，在研究的病人群中，有3成患者死亡，6成以上的生還患者智力受障。